菠菜科普系列 | PD-1通路抗体针对消化道肿瘤的临床数据汇总
最近越来越多的患者咨询PD-1抗体对消化道肿瘤的临床数据，刚好春节前召开了权威的美国肿瘤学协会消化道肿瘤的年会(ASCO-GI)，发布了很多PD-1抗体在消化道肿瘤的临床数据，菠菜君总结一下供大家参考。关于PD-1抗体使用的一些问题欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科咨询——因为专注，所以专业。
目前已经上市的PD-1抗体包括默沙东的Keytruda(也叫Pembrolizumab)和BMS的Opdivo(也叫Nivolumab)，都批准了黑色素瘤、肺癌的适应症，Opdivo还批准了肾癌的适应症;罗氏的PD-L1抗体MPDL3280A(Atezolizumab)也在等待获批中;辉瑞和默克的PD-L1抗体Avelumab拿到MCC的突破性药物地位;阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab也拿到了针对尿路上皮癌的突破性药物地位。
这里的消化道肿瘤指的是主要是指胃肠、肠癌、食管癌，也包括一些胆管癌、小肠癌、胰腺癌和壶腹癌。
Keytruda 对PD-L1阳性的胃癌-客观反应率(ORR) 30%
这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。
客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。
临床设计：对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。
结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。
副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。
鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote059已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀。菠菜君期待更好的数据公布，现在流行联合治疗。
Opdivo针对胃癌-客观反应率 14%
2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果
临床设计：招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次;剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。
结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。
PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。
副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。
Avelumab针对晚期的胃癌-客观反映率15%和7.3%
2016年的消化道肿瘤年会公布了Avelumab针对胃癌的的1b期临床结果
临床设计：A组招募了20位一线化疗之后进展的胃癌患者;B组招募55位一线化疗之后没有进展的患者进行维持治。两组Avelumab的剂量都是10mg/kg，2周一次。
结果：A组患者的ORR是15%，病情稳定(SD)的比例是35%，所以疾病控制率DCR是50%;B组ORR是7.3%，病情稳定(SD)的比例是47.3%，疾病控制率是54.5%。PD-L1表达越高的患者，有效的可能性更大。
副作用：最常见的副作用包括输注反应、恶心、转氨酶升高、乏力和呕吐。
Avelumab正在进行一项针对胃癌的三期临床试验，比较Avelumab联合最佳支持治疗和化疗联合最佳支持治疗。
Keytruda针对dMMR的肠癌数据- 62%
2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。
临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。
结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%;B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%;C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图：
Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌数据- 4.3%
2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据
临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg 2周一次。
结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)
菠菜君再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查dMMR。
Keytruda 对PD-L1阳性的食管癌- 30%
2016年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。
临床设计：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行，食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次，真贵。
结果：总的客观反映率是30%。在17位鳞癌患者中，ORR是29%;在5位腺癌患者中，ORR是40%。研究者们发现有的患者效果很好，也没有复发;但是，有的患者很快会耐药，肿瘤复发，他们在努力找一些预测分子。
副作用：39%的患者发生治疗相关的副作用，三级以上副作用的比例是17%，常见的副作用是食欲减退、皮疹和肾功能不全。
Opdivo针对食管癌- 15.6%
2015 ESMO 公布了日本进行的opdivo针对食管癌的临床数据
临床设计：招募65位标准化疗失败的日本食管癌患者，Opdivo的剂量是3mg/kg，2周一次。每6周评估一下效果。
结果：在可评估的64位患者中，1位CR，9位PR，ORR是15.6%。
副作用：65名患者中，12名发生严重的副作用，1名发生三级肺炎，没有死亡事件。Abstract number：2301
Keytruda针对dMMR的非肠癌的胃肠道肿瘤数据- 47%
2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据，ORR达到47%。
临床设计：招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者，必须是dMMR，而且晚期转移或者局部进展，至少接受过一次系统治疗。
结果：最后分析了17位患者的数据，包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访，总的ORR是47%： 25%的患者完全缓解，24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%，真惊艳。完全缓解的4位患者包括：2位胃癌，1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月，18个月的生存率86%。
副作用：76%的患者发生治疗相关副作用，大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用，也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是：乏力，甲状腺失调和皮疹。
鉴于临床数据这么好，研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。
咚咚肿瘤科提醒：这些总结都是基于上面报道的临床数据，而且有很多都是一期的临床数据，并不是FDA批准的临床用药指南，大家只能参考，本平台不承担任何法律责任。(菠菜君再次提醒，仅作为参考)
胃癌 PD-L1和dMMR是很好的预测指标：Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌患者的ORR是30%，没有PD-L1阴性患者的数据;Opdivo针对PD-L1大于1%的胃癌患者ORR是27%，小于1%的胃癌患者ORR是12%。3位dMMR的胃癌患者使用keytruda之后2位完全缓解。
肠癌 PD-L1好像不是很好的预测指标，dMMR是非常有希望的预测指标。dMMR的肠癌患者的ORR达到62%;PD-L1阳性的肠癌患者ORR只有4.3%。
食管癌 Keytruda针对PD-L1阳性的ORR是30%，Opdivo针对不管PD-L1状态的ORR是15.6%，PD-L1或许也是一个预测指标。
其他 壶腹部癌、胰腺癌、胆管癌和小肠癌患者或许可以考虑检测dMMR，如果是dMMR状态，可能有效的概率很高。
鉴于广大患者的强烈要求，咚咚肿瘤科APP已经和北京阅微合作，利用它们的专利试剂盒提供dMMR检测服务，下载咚咚肿瘤科在诊室中就能看到。
参考：
http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ESMO-2014-Congress/News-Articles/Pembrolizumab-Shows-Promise-in-Several-Solid-Tumours
http://meetinglibrary.asco.org/content/146120-156
http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/pembrolizumab-active-in-advanced-esophageal-carcinoma
http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/nivolumab-shows-clinical-activity-in-gastric-cancer
http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/avelumab-clinically-active-in-advanced-gastric-gej-cancer
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